Neurobiol Dis 综述︱脑小血管疾病中神经血管单元对微循环和认知功能的调节作用

撰文︱杨   琴，王   青

责编︱王思珍

制版︱查佳雪 

脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）在临床实践中较普遍，但CSVD往往无明显临床症状及体征，且常与神经退行性疾病共存，导致对其诊断困难。CSVD的患病率随着年龄的增长而上升，60岁患者约占6%，而80岁患者约占28%，占卒中患者的25%和痴呆患者的45%[1, 2]。因此，CSVD相关的认知障碍对健康、寿命和生活质量的影响尤为显著[3]。CSVD的影像学特征包括新发皮层小梗死（recent small subcortical infarcts）、腔隙性梗塞、脑白质高密度影（white matter hyperintensities）、扩大血管周围间隙、脑微出血（cerebral microbleeds）、脑微梗死（cerebral microinfarcts）和脑萎缩[4, 5]。然而，由于CSVD相关的认知障的缺乏特异性的临床表现及影像学特征，其与病理变化与认知功能障碍之间的潜在发病机制尚不清楚。

神经血管单位（neurovascular unit，NVU）由血管细胞（内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、胶质细胞 (星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞) 和神经元以及血管基底膜基质组成[6]。NVU对正常的脑血管稳态和功能至关重要。大脑小血管网络包括穿支小动脉、毛细血管和小静脉，它首先从大脑大动脉和软脑膜动脉分支，穿过实质，流入毛细血管床，最终嵌入到NVU[2, 7]。尽管大量证据表明NVU的结构和功能变化与CSVD相关认知障碍密切相关，但其潜在机制在很大程度上仍不清楚。

2022年5月19日，南方医科大学珠江医院的王青团队在Neurobiology of Disease上发表了题为“Cerebral small vessel disease alters neurovascular unit regulation of microcirculation integrity involved in vascular cognitive impairment”的最新综述文章。杨琴、韦晓波、邓滨和常子涵为论文共同第一作者，王青教授为论文通讯作者。本文系统地总结了CSVD中NVU对微循环完整性和认知功能调节作用，对NVU调节认知功能的其机制进行了详细列表陈述，并综述了相关治疗进展。在此基础上对NVU作为脑小血管病认知障碍的调控靶点做出展望，为脑小血管病认知障碍的防治提供了新的思路。

一、CSVD相关认知障碍的表现

认知功能障碍包括记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间功能等认知域的损害；CSVD相关认知功能障碍多起病隐匿，早期受累具有特征性认知下降，表现在注意力、加工速度和执行功能领域，记忆功能相对完整，可进展为轻度认知损害和血管性痴呆。非认知障碍临床表现，如步态障碍（步速减慢、拖地、双侧步长不等和步基增宽）、情绪和行为障碍（淡漠、抑郁、情绪不稳）、膀胱功能障碍（排尿反应亢进和尿失禁）等[8, 9]。认知功能下降的主要原因为纤维环路受损。前额叶-皮质下环路和常联络纤维受损，可致患者执行力和语言能力下降；双侧额叶和脑室旁的投射纤维损害或联络纤维损害，可致步态失常；扣回带、前放射冠和上额枕束损害，引起患者尿失禁[10, 11]。

二、
NVU介导的CSVD相关认知障碍的分子和细胞基础

脑小血管在MRI上难以显示且很少有动物模型能精确反映血管和脑组织病变。此外，多半有高血压的CSVD患者的小动脉、毛细血管和小静脉的病理改变也出现小动脉硬化、脂透明质样变或纤维蛋白样坏死[12]。这些结果提示脑小血管疾病的病理特征是复杂的，不是单纯的小血管狭窄或闭塞引起的。NVU的概念引起了人们对脑细胞和微血管之间发育、结构和功能的相互作用的关注。NVU的正常功能包括血脑屏障对病原体和代谢物质从血液进入脑实质的调节作用；神经元活性与脑血流耦合以增加氧气和营养物质的输送；淋巴清除系统清除维持细胞正常功能的蛋白质和热量代谢物质[13]。因此，了解NVU内血管细胞如何与胶质细胞及神经元相互作用，以及NVU如何通过血脑屏障、脑血流变化和其他破坏因子的清除促进CSVD相关认知功能障碍发展是非常重要的。

1、血脑屏障在CSVD相关认知障碍中的异质性

血脑屏障（BBB）由单层内皮细胞紧密连接形成，沿着血管树降低细胞旁通透性和跨细胞通透性[14]。NVU的破坏导致血脑屏障完整性和功能的改变从而影响脑微循环，从而导致CSVD相关的认知障碍。NVU异常变化包括紧密连接、转运蛋白和胞吞功能的变化；星形胶质细胞的错位表达；周细胞数量和神经血管偶联机制的改变等[15]。这些异常导致血浆或细胞从血管中渗漏，从而增加间质水肿和中小动脉壁增厚和硬化。这些微血管进行性改变通常是区域依赖性的，与认知障碍密切相关[16]。动态增强MRI显示血脑屏障通透性的范围与WMH病灶扩大有关。高比例的脑血流渗漏位于白质病变的边缘，特别是在CSVD患者的室周和深部白质。此外，在CADASIL患者中，血脑屏障渗漏发生在皮层微出血或新近梗死灶或灰质附近，提示血脑屏障障碍介导脑小血管相关的脑损伤[17]。因此，作者讨论了NVU各组成成分调节血脑屏障介导CSVD相关认知障碍的可能机制。

图1 血脑屏障在CSVD相关认知障碍中的作用

（图源：Yang Q, et al., Neurobiol of Disease, 2022）

2、脑血流调节在CSVD相关认知障碍中的作用

脑血流（cerebral blood flow，CBF）为大脑提供氧气、能量和营养物质。CBF是脑小血管在神经元活性或代谢增加时舒张和收缩能力的良好指标。头颅MRI提示WMHs病灶越多CBF越低，靠近WMHs病灶周围区域CBF降低且CBF自动调节受损[18]。此外，皮层灰质和白质微血管灌注降低与CSVD的认知较差相关[19]。微血管直径显著减少及血管壁断裂提示空间工作和参考记忆任务的缺陷[20]。因此，在NVU中，神经元、星形胶质细胞、平滑肌细胞和周细胞通过激活多种分子信号而诱导CBF血流动力学变化，从而介导CSVD相关认知障碍。因此，作者讨论了NVU各组成成分在调节CSVD相关认知障碍的可能机制。

图2 脑血流在小动脉和毛细血管水平的调节作用

（图源：Yang Q, et al., Neurobiology of Disease, 2022）

3、淋巴清除系统在CSVD相关认知障碍中的作用

脑组织间质液（ISF）动态平衡为神经功能提供稳定的环境。淋巴清除系统由沿脑血管基底膜分布的血管周围间隙（perivascular pathways）和贯穿大脑的血管旁网络的胶状淋巴系统（glymphatic system）组成。血管周围间隙通路将脑实质代谢物通过ISF引流回脑脊液[21]。胶状淋巴系统作为一个高度有序的液体运输系统，介导CSF和ISF与血管周围间隙系统在实质中的快速交换。脑脊液由蛛网膜下腔经血管周围间隙对流流沿大动脉或小动脉流入脑实质。脑实质产生间质溶质和废物，通过静脉旁间隙外排途径进入脑脊液或直接进入静脉血。随着血管树的分支，血管周围间隙通路和胶状淋巴系统主要在大脑微血管相关的NVU水平上调节CSF-ISF交换。头颅MRI也证实扩大的血管周围间隙是CSVD的特征性影像学标志。CSVD相关的认知障碍与基底节区血管周围间隙、脑白质损伤和腔隙灶有关。局限于一个大脑半球的多个微梗死可抑制两侧胶状淋巴系统的激活，这与认知功能下降的发生有关[22]。血管周围间隙与脑白质高密度影病灶扩大导致信息处理速度下降有关[23]。然而，血管周围间隙在CSVD病变形成中的因果作用的证据非常有限。扩大的血管周围间隙可能是一种附带现象，也可能是CSVD病变的早期阶段。血管周围间隙的病理生理特征及其在脑内的功能及其下游作用尚未确定。为了研究导致血管周围间隙增大的因素及增大空间的后果，以及对通过血管周围通路和胶状淋巴系统清除废物的影响，作者分别从血压、脉管搏动、呼吸、胶质细胞水通道蛋白（AQP4）变化、睡眠及基因变化等因素进行讨论。

图3 血管周围间隙在淋巴清除系统的作用

（图源：Yang Q, et al., Neurobiology of Disease, 2022）

总结与展望

图4 NVU介导的微循环在CSVD相关认知障碍中的潜在发病机制。

（图源：Yang Q, et al., Neurobiology of Disease, 2022）

综上所述，通过对神经血管单位（NVU）在血脑屏障、血脑脊髓屏障、脑血流（CBF）和胶状淋巴系统中分子或细胞器功能障碍的分析，增加了我们对脑小血管疾病（CSVD）相关认知障碍病理生理机制的认识。细胞、组织、系统并结合临床实践的综合研究，将促进对CSVD的进展理解。因此，神经血管单元结合认知功能、影像学标志物、脑脊液特异性生物标记物的综合评估是需要的。目前，大多数治疗方法缺乏血管特异性。治疗策略需针对NVU的每个组成部分，包括神经元、胶质细胞、血管细胞以及血管系统内的基底膜基质。此外，对危险因素和损伤进行评估和监测的大型纵向研究可以明确CSVD相关认知障碍的进展。遗传易感性和环境因素暴露对了解CSVD发展及变异也尤为重要。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105750

通讯作者：王青

（图源：珠江医院王青团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）  

王青，南方医科大学珠江医院神经内科主任、National University of Singapore博士，Stanford University（博士后，PI），博士生导师，博士后合作导师；原中山大学“百人计划”引进人才（2009年），美国神经科学会会员,亚太神经化学学会委员；首届中国医师协会“十大杰出神经内科青年医师奖”，“广东特支计划”百千万工程领军人才，广东省医学杰青。国家自然科学基金委审稿评委，中华医学会帕金森及运动障碍委员；Frontiers in Cellular Neuroscience、Frontiers in Aging Neuroscience、Aging and Disease、Experimental Neurology 杂志编委，Journal of Neuroscience 等国际知名杂志特邀审稿专家。承担了973，重大研发计划子课题、国家自然科学基金等30余项，近5年文章被引1400余次，以最后通讯作者在Brain、Progress in Neurobiology、Movement Disorders、Briefings in Bioinformatics、NPJ Parkinson’s Disease、EBioMedicine、Cell Death and Disease、British Journal of Pharmacology、Front Immunol、Neurobiology of Disease、Aging and Disease、Molecular Neurobiology等国际杂志发表SCI论文70余篇。

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参考文献（上下滑动阅读）  

1.Caruso P, Signori R, Moretti R. Small vessel disease to subcortical dementia: a dynamic model, which interfaces aging, cholinergic dysregulation and the neurovascular unit. Vascular health and risk management 2019, 15: 259-281.

2.Cannistraro RJ, Badi M. CNS small vessel disease: A clinical review. 2019, 92(24): 1146-1156.

3.Ma L, Chan P. Understanding the Physiological Links Between Physical Frailty and Cognitive Decline. Aging and disease 2020, 11(2): 405-418.

4.Caunca MR, De Leon-Benedetti A, Latour L, Leigh R, Wright CB. Neuroimaging of Cerebral Small Vessel Disease and Age-Related Cognitive Changes. Frontiers in aging neuroscience 2019, 11: 145.

5.Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. The Lancet Neurology 2013, 12(5): 483-497.

6.Cai W, Zhang K, Li P, Zhu L, Xu J, Yang B, Hu X, Lu Z, Chen J. Dysfunction of the neurovascular unit in ischemic stroke and neurodegenerative diseases: An aging effect. Ageing research reviews 2017, 34: 77-87.

7.Cuadrado-Godia E, Dwivedi P, Sharma S, Ois Santiago A, Roquer Gonzalez J, Balcells M, Laird J, Turk M, Suri HS, Nicolaides A, Saba L, Khanna NN, Suri JS. Cerebral Small Vessel Disease: A Review Focusing on Pathophysiology, Biomarkers, and Machine Learning Strategies. Journal of stroke 2018, 20(3): 302-320.

8.Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. The Lancet Neurology 2010, 9(7): 689-701.

9.Du J, Xu Q. Neuroimaging studies on cognitive impairment due to cerebral small vessel disease. Stroke and vascular neurology 2019, 4(2): 99-101.

10.Jobson DD, Hase Y, Clarkson AN, Kalaria RN. The role of the medial prefrontal cortex in cognition, ageing and dementia. Brain communications 2021, 3(3): fcab125.

11.Tuladhar AM, van Uden IW, Rutten-Jacobs LC, Lawrence A, van der Holst H, van Norden A, de Laat K, van Dijk E, Claassen JA, Kessels RP, Markus HS, Norris DG, de Leeuw FE. Structural network efficiency predicts conversion to dementia. Neurology 2016, 86(12): 1112-1119.

12.Vinters HV, Zarow C, Borys E, Whitman JD, Tung S, Ellis WG, Zheng L, Chui HC. Review: Vascular dementia: clinicopathologic and genetic considerations. Neuropathol Appl Neurobiol 2018, 44(3): 247-266.

13.Iadecola C. The Neurovascular Unit Coming of Age: A Journey through Neurovascular Coupling in Health and Disease. Neuron 2017, 96(1): 17-42.

14.Zhao Z, Nelson AR, Betsholtz C, Zlokovic BV. Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier. Cell 2015, 163(5): 1064-1078.

15.Stamatovic SM, Johnson AM, Keep RF, Andjelkovic AV. Junctional proteins of the blood-brain barrier: New insights into function and dysfunction. Tissue barriers 2016, 4(1): e1154641.

16.Munoz Maniega S, Chappell FM, Valdes Hernandez MC, Armitage PA, Makin SD, Heye AK, Thrippleton MJ, Sakka E, Shuler K, Dennis MS, Wardlaw JM. Integrity of normal-appearing white matter: Influence of age, visible lesion burden and hypertension in patients with small-vessel disease. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2017, 37(2): 644-656.

17.Tikka S, Baumann M, Siitonen M, Pasanen P, Poyhonen M, Myllykangas L, Viitanen M, Fukutake T, Cognat E, Joutel A, Kalimo H. CADASIL and CARASIL. Brain pathology (Zurich, Switzerland) 2014, 24(5): 525-544.

18.Wong SM, Jansen JFA, Zhang CE, Hoff EI, Staals J, van Oostenbrugge RJ, Backes WH. Blood-brain barrier impairment and hypoperfusion are linked in cerebral small vessel disease. Neurology 2019, 92(15): e1669-e1677.

19.Zhang CE, Wong SM, Uiterwijk R, Staals J, Backes WH, Hoff EI, Schreuder T, Jeukens CR, Jansen JF, van Oostenbrugge RJ. Intravoxel Incoherent Motion Imaging in Small Vessel Disease: Microstructural Integrity and Microvascular Perfusion Related to Cognition. Stroke 2017, 48(3): 658-663.

20.Holland PR, Searcy JL, Salvadores N, Scullion G, Chen G, Lawson G, Scott F, Bastin ME, Ihara M, Kalaria R, Wood ER, Smith C, Wardlaw JM, Horsburgh K. Gliovascular disruption and cognitive deficits in a mouse model with features of small vessel disease. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2015, 35(6): 1005-1014.

21.Sun BL, Wang LH, Yang T, Sun JY, Mao LL, Yang MF, Yuan H, Colvin RA, Yang XY. Lymphatic drainage system of the brain: A novel target for intervention of neurological diseases. Progress in neurobiology 2018, 163-164: 118-143.

22.Wang M, Ding F, Deng S, Guo X, Wang W, Iliff JJ, Nedergaard M. Focal Solute Trapping and Global Glymphatic Pathway Impairment in a Murine Model of Multiple Microinfarcts. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 2017, 37(11): 2870-2877.

23.Ding J, Sigurethsson S, Jonsson PV, Eiriksdottir G, Charidimou A, Lopez OL, van Buchem MA, Guethnason V, Launer LJ. Large Perivascular Spaces Visible on Magnetic Resonance Imaging, Cerebral Small Vessel Disease Progression, and Risk of Dementia: The Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study. JAMA neurology 2017, 74(9): 1105-1112.

本文完